Спектр нежелательных реакций у крыс при введении им комплексов противотуберкулезных и антимикробных препаратов с различными профилями безопасности

Цель: оценить спектр побочных реакций на сочетания клофазимина с противотуберкулезными и антимикробными препаратами с различными и сходными токсическими потенциалами.

Материал и методы: исследования проведены на нелинейных крысах-самках в возрасте 10-11 месяцев. В 1-й группе крысы получали Cfz + Bdq + Mxf + Clr, во 2-й группе ‒ Cfz + Bdq + Lzd + Z ежедневно в течение 14 дней. Комплексное обследование после окончания курса введений включало функциональные (ЭКГ, поведенческие реакции), лабораторные и патоморфологические исследования.

Результаты. Комбинация Cfz + Bdq + Mxf + Clr обладала выраженной кардиотоксичностью: удлинение QT до 0,053 ± 0,002 с и индивидуальными колебаниями интервала до 20 мс; наличие качественных изменений ЭКГ у некоторых крыс. Выявлены гепатотоксические реакции по лабораторным и морфологическим показателям и морфологические признаки слабовыраженной дистрофии почек у большинства крыс. Нейротоксические реакции проявлялись в виде снижения двигательной и исследовательской активности. Комбинация Cfz + Bdq + Lzd + Z не вызывала значительных изменений ЭКГ, слабовыраженные признаки гепатотоксичности и нефротоксичности наблюдались у единичных крыс, нарушение поведенческих реакций проявилось только в эмоциональном угнетении животных. Существенные различия в спектре и глубине побочных реакций обусловлены сочетанием клофазимина с препаратами, обладающими сходным кардиотоксическим потенциалом, – бедаквилином, моксифлоксацином, кларитромицином.

1. Васильева И. А., Самойлова А. Г., Ловачева О. В., Черноусова Л. Н., Багдасарян Т. Р. Влияние разных противотуберкулезных и антибактериальных препаратов на эффективность лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью // Туб. и болезни легких. ‒ 2017. ‒ Т. 95, № 10. ‒ С. 9-16. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2017-95-10-9-15.

2. Клинические рекомендации «Туберкулез у взрослых», 2020, 79 с. http://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/16_2 (авторский состав: Васильева И. А., Андронов С. А., Баласанянц Г. С., Батыров Ф. А., Борисов С. Е., Бурмистрова И. А., Валиев Р. Ш., Ваниев Э. В., Вахрушева Д. В., Веселова Е. И., Викторова И. Б., Воронин Е. Е., Гвозденко Т. А., Гильмутдинова Л. Т., Голубова Т. Ф., Елькин А. В., Ефименко Н. В., Зайцев А. А., Зимина В. Н., Зубань О. Н., Иванова Д. А., Казимирова Н. Е., Каминский Г. Д., Кончугова Т. В., Кульчавеня Е В., Лобанов А. А., Ловачева О. В., Мазус А. И., Марьяндышев А. О., Мордык А. В., Морозова Т. И., Мотус И. Я., Мохирева Л. В., Никитин М. В., Панова А. Е., Пантелеев А. М.,Паролина Л. Е., Перегудова А. Б., Перецманас Е. О., Попов А. И., Разумов А. Н., Рачин А. П., Самойлова А. Г., Синицын М. В., Скорняков С. Н., Тер-Акопов Г. Н., Тинькова В. В., Токаев К. В., Тюлькова Т. Е., Фесюн А. Д,. Черноусова Л. Н., Яблонский П. К., Яковлев М. Ю.).

3. Кудлай Д. А. Разработка и внедрение в клиническую практику нового фармакологического вещества из класса диарилхинолинов // Экспериментальная и клиническая фармакология. ‒ 2021. ‒ Т. 84, № 3. ‒ С. 41-47. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-3-41-47.

4. Можокина Г. Н., Самойлова А. Г. Кардиотоксические свойства фторхинолонов и бедаквилина // Туб. и болезни легких. – 2019. – Т. 97, № 4. – С. 56-62. http://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-4-56-62.

5. Можокина Г. Н., Самойлова А. Г. Клофазимин: история и перспективы // Туб. и болезни легких. ‒ 2021. ‒ Т. 99, № 5. ‒ С. 64-70. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2021-99-5-64-70.

6. Русских А. Е., Кутузова Д. М., Ловачева О. В., Самойлова А. Г., Василье- ва И. А. Краткосрочные схемы лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Современная ситуация и дальнейшие перспективы // Туб. и болезни легких. ‒ 2020. ‒ Т. 98, № 12. ‒ С. 57-66. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-12-57-66.

7. Abdelwahab M. T., Court R., Everitt D., Diacon A. H., Dawson R., Svensson E. M., Maartens G., Denti P. Effect of Clofazimine concentration on QT prolongation in patients treated for tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. ‒ 2021. ‒ Vol. 65, № 7. ‒ Р. e0268720.

8. Lan Z., Ahmad N., Baghaei P., Barkane L., Benedetti A., Brode S. K. et al. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis // Lancet Respir. Med. ‒ 2020. ‒ Vol. 8, № 4. ‒ Р. 383-394.

9. Lu Y., Wang B., Zhao W., Zheng M., Li P., Fu L., Liang B. A study on the activity of clofazimine with antituberculous drugs against Mycobacterium tuberculosis // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. ‒ 2010. ‒ Vol. 33, № 9. ‒ Р. 675-678.

10. Maartens G., Brill M. J. E., Pandie M., Svensson E. M. Pharmacokinetic interaction between bedaquiline and clofazimine in patients with drug-resistant tuberculosis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. ‒ 2018. ‒ Vol. 22, № 1. ‒ Р. 26-29.

11. Pontali E., Raviglione M. C., Migliori G. B. and the writing group members of the Global TB Network Clinical Trials Committee Regimens to treat multidrug-resistant tuberculosis: past, present and future perspectives // Eur. Resp. Rev. ‒ 2019. ‒ № 28. ‒ Р. 190035.

12. Pontali E., Sotgiu G., Tiberi S., D'Ambrosio L., Centis R., Migliori G. B. Cardiac safety of bedaquiline: a systematic and critical analysis of the evidence // Eur. Respir. J. ‒ 2017. ‒ Vol. 50, № 5. ‒ Р. 1701462.

13. Tisdale J. E. Drug-induced QT interval prolongation and torsades de pointes: Role of the pharmacist in risk assessment, prevention and management // Can. Pharm. J. (Ott). ‒ 2016. ‒ Vol. 149, № 3. ‒ Р. 139-152.

14. van der Paardt A. F., Wilffert B., Akkerman O. W., de Lange W. C., van Soolingen D., Sinha B., van der Werf T. S., Kosterink J. G., Alffenaar J. W. Evaluation of macrolides for possible use against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis // Eur. Respir. J. ‒ 2015. ‒ Vol. 46, № 2. ‒ Р. 444-455.

15. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment ISBN 978-92-4-155052-9 © World Health Organization 2019.

16. Williams K., Minkowski A., Amoabeng O., Peloquin C. A., Taylor D., Andries K., Wallis R. S., Mdluli K. E., Nuermberger E. L. Sterilizing activities of novel combinations lacking first-and second-line drugs in a murine model of tuberculosis // Antimicrob. Agents Chemother. ‒ 2012. ‒ Vol. 56, № 6. – Р. 311-420.

17. Winters N., Butler-Laporte G., Menzies D. Efficacy and safety of World Health Organization group 5 drugs for multidrug-resistant tuberculosis treatment // Eur. Respir. J. ‒ 2015. ‒ Vol. 46, № 5. ‒ Р. 1461-1470.