Эффективность лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью у пациентов с разным генотипом по генам ферментов биотрансформации CYP2В6 и NAT2

Цель исследования: оценить эффективность лечения туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (ШЛУ-ТБ) у пациентов с разным генотипом по генам системы биотрансформации NAT2 (rs1041983, rs1799930, rs1799931, rs1801280) и CYP2B6 (rs3745274).

Материалы и методы. В исследовании приняли участие пациенты, проходившие стационарное лечение в ГБУЗ «Республиканский клинический противотуберкулезный диспансер» г. Уфы с 2016 по 2018 г. Группа ШЛУ-ТБ ‒ 210 человек, контрольная группа ‒ 343 здоровых донора. Молекулярно-генетические анализы проводили на образцах ДНК, выделенных из лейкоцитов периферической крови. Генотипирование полиморфных локусов осуществляли методом конкурентной аллель-специфической полимеразной цепной реакции (KASP).

Результаты. Выявлена ассоциация полиморфных локусов rs1799931 гена NAT2 и rs3745274 гена CYP2B6 с риском развития ШЛУ-ТБ. Методом регрессионного анализа установлены комбинации генотипов-предикторов rs1799931*G/A × rs3745274*G/T и rs1799931*G/G × rs37455274*(G/G+T/T), значительно снижающих эффективность лечения ШЛУ-ТБ.

1. Можокина Г. Н., Казаков А. В., Елистратова Н. А., Попов С. А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулезом // Туб. и болезни легких. – 2016. – Т. 94, № 4. – С. 6-12.

2. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 апреля 2018 г. № 186 «Об утверждении Концепции предиктивной, превентивной и персонализированной медицины».

3. Jakulin A., Bratko I. Testing the significance of attribute interactions. Proceedings of the Twenty-first International Conference on Machine Learning (ICML-2004) // Eds. R. Greiner, D. Schuurmans. – Banff, Canada, 2004. – P. 409-416.

4. Mathew C. G. P. The Isolation of High Molecular Weight Eukaryotic DNA. In: Walker J. M. (eds) Nucleic Acids. Methods in Molecular Biology. ‒ 1984. ‒ Vol. 2. Humana Press. ‒ P. 154-344.

5. Richardson M., Kirkham J., Dwan K., Sloan D. J., Davies G., Jorgensen A. L. NAT2 variants and toxicity related to anti-tuberculosis agents: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2019. – Vol. 23, № 3. – P. 293-305.

6. Richardson M., Kirkham J., Dwan K., Sloan D., Davies G., Jorgensen A. CYP genetic variants and toxicity related to anti-tubercular agents: a systematic review and meta-analysis // Syst. Rev. – 2018. – Vol. 7, № 1. – P. 204.

7. Wattanapokayakit S., Mushiroda T., Yanai H., Wichukchinda N., Chuchottawon C., Nedsuwan S., Rojanawiwat A., Denjanta S., Kantima T., Wongyai J., Suwankesawong W., Rungapiromnan W., Kidkeukarun R., Bamrungram W., Chaiwong A., Suvichapanich S., Mahasirimongkol S., Tokunaga K. NAT2 slow acetylator associated with anti-tuberculosis drug-induced liver injury in Thai patients // Int. J. Tuberc. Lung Dis. – 2016. – Vol. 20, № 10. – P. 1364-1369.

8. Werely C. J., Donald P. R., van Helden P. D. NAT2 polymorphisms and their influence on the pharmacology and toxicity of isoniazid in TB patients // Per. Med. ‒ 2007. ‒ № 4. – P. 123-131.

9. Zanger U. M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation // Pharmacol Ther. – 2013. – № 138. – P. 103-141.

10. Zhou S. F., Liu J. P., Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact // Drug. Metab. Rev. – 2009. – Vol. 41, № 2. – P. 289-295.